L'hémosidérose (ou hémochromatose) est une complication de la transfusion dont la première description remonte à 1937 (1). Elle figure dans la liste des orientations diagnostiques de la FEIR depuis 1994. Les données d'Hémovigilance montrent cependant une sous-déclaration importante. Au cours de la période 2000-2006, elle n’a représenté que 0,35 % des effets indésirables receveurs retardés d'imputabilité possible à certaine (enquête terminée) déclarés à l'AFSSaPS (36 cas dont 2 décès) (2). Au congrès de la SFVTT de Perpignan, a été présentée une étude menée par l’équipe du CHU de Caen qui confirme la sous-déclaration de cet EIR avec 14 cas d’hémosidérose post-transfusionnelle parmi les patients transfusés en Hématologie pour myélodysplasie pendant le premier semestre 2007, sans qu’aucune FEIR n'ait été rédigée (3).

La prévalence de l'hémosidérose post-transfusionnelle reste de ce fait méconnue chez les patients porteurs d’une hémopathie (4). Dans les hémopathies non malignes, thalassémies majeures et intermédiaires, pour lesquelles les patients reçoivent des transfusions érythrocytaires au long cours, on dispose des données du registre français des thalassémies (5). Parmi 378 patients (267 avec une thalassémie majeure) inclus dans le registre, la ferritine médiane est 1 240 ng/ml ce qui suggère que la chélation du fer est bien appliquée et efficace. Par contre, on ne dispose que de peu de données sur les hémopathies malignes, en particulier sur les myélodysplasies qui concernent des patients le plus souvent âgés. Une étude transversale sur une semaine du groupe Francophone des Myélodysplasies a colligé 907 patients, dont 38,6 % étaient transfusés (6). On peut donc supposer que la prévalence de l’hémosidérose transfusionnelle est importante.

Les complications viscérales de la surcharge en fer sont bien connues ; les principales sont cirrhose et hépatocarcinome, insuffisance cardiaque, diabète (8). Dans les myélodysplasies, des travaux récents montrent par ailleurs que la surcharge en fer pourrait accélérer l’évolution carcinologique par l’intermédiaire du stress oxydatif (8). Ces complications viscérales sont prévenues par une chélation efficace du fer, qui repose maintenant sur trois molécules dont deux par voie orale. La mise à disposition du Déférasirox (Exjade®) qui s’administre en une prise quotidienne, représente un tournant dans cette prise en charge. Tant dans les anémies hémolytiques chroniques que dans les myélodysplasies, il a été montré un gain en termes de survie globale chez les patients qui ont une chélation efficace du fer (8).

Cela nécessite donc une action nouvelle du réseau français d'Hémovigilance pour détecter les patients concernés afin d'aider les cliniciens dans la prise en charge des patients et pour produire des données de prévalence à des fins de santé publique.

La fiche technique "Hémosidérose" aidera à cette notification (7).

Les objectifs de l'étude SFVTT sont :

• d'obtenir une première approche de l'épidémiologie de l'hémosidérose post-transfusionnelle
• de préparer l'organisation de la recherche et de la notification de cet effet secondaire
• de positionner le réseau français d’hémovigilance en tant qu’acteur de la détection de l’hémosidérose post-transfusionnelle en utilisant exclusivement le système e-FIT et les rapports d’activité d’hémovigilance.

• Evaluer la prévalence de l'hémosidérose post-transfusionnelle dans le réseau français d'hémovigilance

B - Objectifs secondaires

• Préciser la répartition des pathologies impliquées dans l'hémosidérose post-transfusionnelle
• Décrire l'âge et le sexe des patients
• Décrire les variations géographiques de ces pathologies
• Sensibiliser et aider à la prise en charge thérapeutique

A - Type d'étude

• Il s'agit d'une étude descriptive transversale multicentrique rétrospective

B - Nombre de sujets nécessaires

• Dans la mesure où il ne s'agit pas d'une étude comparative, il n'y a pas d'effectif minimum à inclure. Il est néanmoins clair que l'étude sera d'autant plus pertinente que le taux de participation sera plus élevé

C - Recueil des données

• Celui-ci sera réalisé à l’aide :
  • d’une grille, communiquée par chaque établissement participant à l’étude
  • des FEIR, déclarées sur e-FIT auprès de l’AFSSaPS

A – Définition

• L'hémosidérose post-transfusionnelle est définie par deux critères (AFSSaPS) :
  • patient ayant reçu plus 20 CGR, hors contexte hémorragique
  • avec un dosage de ferritinémie ≥ 1 000 ng/ml

La nécessité de rechercher une hémosidérose chez les patients ayant reçu plus de 20 CGR, apparaît dans les recommandations britanniques pour le suivi des myélodysplasies (9). Elle nous semble plus adaptée comme premier filtre que le taux de ferritine, le nombre de CGR transfusés étant accessible dans les bases de données receveurs. Le seuil de ferritinémie à 1 000 ng/ml est classique et utilisé tant dans les recommandations de l'AFSSaPS que dans celles de l'ISBT (10)
B - Critères d'inclusion
Patients :

• Présentant l’une des pathologie-cible ET :
  • ayant reçu 20 CGR ou plus
  • recensés dans la période entre le 01/01/2009 et le 31/12/2010
  • exposés aux transfusions depuis le 01/01/2007 (la recherche des transfusions est limitée aux  deux ans précédant le début de la période étudiée)
  • ayant au moins 1 dosage de ferritinémie supérieur à 1 000 ng/ml, mesurée après la transfusion d’au moins  20 CGR

C - Critères d'exclusion
Patients :

• transfusés hors période définie
• transfusion de 20 CGR pour autre motif que la pathologie-cible

1° – Identification des patients potentiellement transfusés
En dehors de rares cas de transfusion à domicile, une transfusion est toujours réalisée lors d’une hospitalisation (traditionnelle ou de jour).
La recherche des patients sera effectuée par le DIM (éventuellement à l’USTH si celle-ci dispose de toutes les informations).

On demandera au DIM de déterminer la liste des patients hospitalisés pendant la période d’étude pour les pathologies suivantes, cotées en diagnostic principal ou en diagnostic associé dans la CIM-10 :

C81 - C96 D45 D46 D55 - D60 D70 - D77

tumeurs malignes primitives ou présumées primitives des tissus lymphoïdes (…) polyglobulie essentielle syndromes myélodysplasiques anémies hémolytiques autres maladies du sang et des organes hématopoïétiques

• Obtention de la liste n°1 des patients potentiellement transfusés chroniques

2° - Recherche des patients ayant reçu ≥ 20 CGR
A partir de la liste précédente, il s'agit de rechercher les patients qui ont reçu au moins 20 CGR depuis les deux années précédant le début de l’étude, donc depuis le 01/01/2007.
Cette recherche est effectuée :

• soit en collaboration avec le correspondant d’hémovigilance de l’EFS, afin de rechercher les CGR transfusés sur l’ensemble de la région
• soit par le correspondant d’hémovigilance local, à partir de la traçabilité au sein de l’établissement de soins concerné

La première solution doit être privilégiée pour les ES n’assurant pas la totalité de la prise en charge des patients concernés.

• Obtention de la liste n°2 des patients polytransfusés de ≥ 20 CGR dans la période définie

3° -  Recherche de résultats de ferritinémie pour les patients sélectionnés
A partir de la liste précédente, sélectionner les patients ayant un premier dosage de ferritinémie après la transfusion d’au moins 20 CGR.
Cette recherche est effectuée à partir des données du serveur laboratoire de l’ES et/ou du dossier médical du patient pour les analyses réalisées en dehors de l’ES.

• Obtention de la liste n°3 des patients ayant eu un dosage de ferritinémie après ≥ 20 CGR

Puis sélectionner les patients avec une ferritinémie supérieure ou égale à 1 000 ng/ml mesurée après la transfusion de ≥ 20 CGR

• Obtention de la liste n°4 des patients de la liste 3 présentant une hémosidérose post-transfusionnelle

On obtiendra ainsi les listes des patients :

• liste n°1 hospitalisés pendant la période d’étude et potentiellement transfusés chroniques
• liste n°2 ayant reçu en totalité 20 CGR ou plus, reparties par pathologies ciblées
• liste n°3 ayant une mesure de ferritinémie supérieure ou égale à 1 000 ng/ml après la transfusion d’au moins 20 CGR
• liste n°4 présentant une hémosidérose d’origine transfusionnelle

Chacun garde les listes des patients étudiés
4° – Consultation des dossiers médicaux
Pour les patients de la liste n°4 rechercher dans le dossier médical les informations nécessaires : la pathologie initiale, les traitements stimulateurs de l’érythropoïèse (EPO, G-CSF), les traitements par fer ou chélateurs du  fer, les complications cliniques ou biologiques pouvant être la complication de l’hémosidérose,  ainsi que la présence d’autres causes d’hyperferritinémie non-transfusionnelle…
5° – Déclaration de l’EIR sur e-FIT des patients de la liste n°4
Pour la rédaction de la FEIR se référer à la Fiche technique Hémosidérose de l’AFSSaPS (p. 9-10)
Consignes pour la rédaction de la FEIR :
Page 1 - Patient

• Noter en 1.3 si le patient a déjà eu une FEIR, en particulier pour allo-immunisation
• Préciser le code pathologie dans la liste 1.4 de la FEIR (voir annexe 1)
• La chronologie des événements (paragraphe 2.1 de la FEIR ) sera repérée comme suit :
  • la date de début de l’épisode transfusionnel est la date de la 1ère transfusion depuis le 01/01/2007 ou bien 01/01/2007 s’il existe des transfusions antérieures pour cette pathologie
  • la date de fin de l’épisode transfusionnel est la date de la dernière transfusion au 31/12/2010
  • la date de survenue de l’EIR est la date à laquelle la ferritine est trouvée  1 000 ng/ml pour la 1ère fois après transfusion d’au moins 20 CGR
  • la date de signalement au correspondant d’hémovigilance est la date à laquelle celui-ci a pris connaissance de l’hémosidérose
  • la date de déclaration est la date du jour où la FEIR est rédigée
    

Page 2 – Effet indésirable

• Décrire les éléments cliniques :
  • 2.3.1 : manifestations cliniques, en particulier ictère, oedèmes, troubles du rythme cardiaque, signes cliniques non listés, et biologiques
  • 2.3.2 : manifestations biologiques, en cochant toujours « augmentation de la ferritine » et éventuellement « autres manifestations biologiques non listées », pour définir la gravité
  • toute manifestation non listée sera indiquée en clair dans le paragraphe 4.3 (remarques)

Page 3 – Délivrance et Contexte

• Saisir le nombre total de CGR reçus depuis le 01/01/2007 et jusqu’au premier dosage de ferritine ≥1 000 ng/ml en utilisant « saisie globale par code famille de produit ». Les CGR seront ainsi tous regroupés en « 04000 : famille érythrocytaire » et les concentrés plaquettaires en « 12000 : famille plaquettaire ».

Page 4 – Investigations et Conclusions

• Repérer les éléments pouvant modifier l’interprétation de la ferritinémie pour définir l’imputabilité
• Dans le paragraphe Remarques et Conclusions 4.3, renseigner :
  • la date de la première ferritinémie 1 000 ng/mlainsi que le taux maximal observé, toute complication, traitement stimulateur d’érythropoïèse (EPO, G-CSF), chélateur, fer et les complications cliniques ou biologiques, retrouvées dans le dossier médical, liées à l’hémosidérose, ou présence d’autres circonstances aggravantes, et de manière générale tout renseignement qui peut sembler pertinent.

1     Sur une grille de recueil, remplie en ligne sur le site de la SFVTT , par l’Etablissement de Santé participant à l’étude (annexe 2)

• identification et statut de l’établissement de santé
• nom du correspondant d’hémovigilance
• nombre total de patients présentant les pathologies cibles et hospitalisés du 01/01/2009 au 31/12/2010, potentiellement transfusés (cf. liste n°1)
• nombre de patients de la liste précédente ayant reçu ≥ 20 CGR (cf. liste n°2)
• nombre de patients de la liste n°2 ayant bénéficié d’un dosage de ferritinémie (cf. liste n°3)
• nombre de patients présentant une hémosidérose post-transfusionnelle (cf. liste n°4)

2     Récupération des données sur les Etablissements de Santé (auprès de la base de données des CRH)

• nombre total de PSL transfusés du 01/01/2009 au 31/12/2010
• nombre total de CGR transfusés du 01/01/2009 au 31/12/2010
• nombre total de concentrés plaquettaires transfusés du 01/01/2009 au 31/12/2010
• nombre total de patients transfusés du 01/01/2009 au 31/12/2010, toutes pathologies confondues
• nombre total de FEIR rédigées, toute imputabilité confondue, du 01/01/2009 au 31/12/2010

3    Extraction des données à partir des FEIR transmises à l’AFSSaPS, pour étude détaillée du profil des patients présentant l’hémosidérose post-transfusionnelle, pathologies concernées, complications éventuelles, traitements spécifiques…

Le plan d'analyse consistera à calculer le taux de prévalence en divisant le nombre de patients recueillis à l'étape IV-3 et 4 par le nombre de patients recueillis à l'issue de l'étape IV-1.
Les objectifs secondaires permettront de déterminer :

• l’incidence de l'hémosidérose post-transfusionnelle et la répartition par type de pathologie
• le nombre total de CGR reçus, par patient et par types de pathologies, avant le premier résultat de ferritinémie élevée
• les caractéristiques socio-démographiques (âge, sexe, groupe sanguin) seront décrites et rapprochées des deux études précédentes sur les receveurs français.

A - Calendrier

• 31 Octobre 2010 : envoi de l’étude pour validation au CA de la SFVTT
• 08-10 Décembre 2010 : présentation de l’étude au congrès de Reims
• Avril-Juin 2011 : précisions supplémentaires concernant le déroulement de l’étude
• Juillet 2011 : diffusion et lancement de l’étude par la SFVTT
• Septembre 2011 : validation de la grille pour recueil des résultats en ligne sur le site de la SFVTT
• 31/03/2012 : date limite de saisie des donnés sur le site de la SFVTT
• 30/09/2012: report de la date limite de saisie des donnés sur le site de la SFVTT

B – Diffusion des instructions aux investigateurs

• Tout correspondant d’hémovigilance participant à l’étude contacte un des auteurs, pour obtenir des précisions supplémentaires, à partir du 1er septembre 2011.

C - Retombées

• Les résultats seront présentés ensuite en fonction de leur portée scientifique dans les congrès appropriés. La liste des participants figurera dans l'article en annexe, ainsi que sur les posters ou les communications orales.

D - Poursuite de l’étude
Seules les données 2009 – 2010 sont concernées par l’étude SFVTT-01, mais tout patient transfusé et présentant les critères d’une hémosidérose post-transfusionnelle fera l’objet d’une FEIR , rédigée selon les mêmes modalités.

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CLASSIFICATION DES HEMOPATHIES DANS LA FEIR

Lors de la rédaction de la FEIR dans e-FIT, le diagnostic précis est saisi sur la page 1 – Patient, dans le paragraphe 1.4 - Indication de la transfusion :

• cliquer dans 1.4.1 - pathologie initiale    …

Les codes des pathologies ciblées se trouvent principalement dans les deux chapitres de la CIM-10 :

Numéro	Code	Libellé
1	(A00-B99)	certaines maladies infectieuses et parasitaires
932	(C00-D48)	tumeurs
1805	(D50-D89)	maladies du sang et des organes hématopoïétiques et certains troubles du s [...]
2003	(E00-E90)	maladies endocriniennes, nutritionnelles et métaboliques
2422	(F00-F99)	troubles mentaux et du comportement
2901	(G00-G99)	maladies du système nerveux
3299	(H00-H59)	maladies de l'oeil et de ses annexes
3618	(H60-H95)	maladies de l'oreille et de l'apophyse mastoïde
3758	(I00-I99)	maladies de l'appareil circulatoire
4223	(J00-J99)	maladies de l'appareil respiratoire
4510	(K00-K93)	maladies de l'appareil digestif
4997	(L00-L99)	maladies de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané
5401	(M00-M99)	maladies du système ostéo-articulaire, des muscles et du tissu conjonctif
6043	(N00-N99)	maladies de l'appareil génito-urinaire
6556	(O00-O99)	grossesse, accouchement et puerpéralité
7052	(P00-P96)	certaines affections dont l'origine se situe dans la période périnatale
7449	(Q00-Q99)	malformations congénitales et anomalies chromosomiques
8171	(R00-R99)	symptômes, signes et résultats anormaux d'examens cliniques et de laborato [...]
8571	(S00-T98)	lésions traumatiques, empoisonnements et certaines autres conséquences de [...]
10053	(V01-Y98)	causes externes de morbidité et de mortalité